Herättyään koomasta massiivisessa “The Sprawl” avaruuskaupungissa, yksinäinen sankarimme löytää itsensä keskeltä uutta painajaista. Dementian vaivaama ja hallituksen jahtaama Isaac näkee painajaisia kuolleesta tyttöystävästään yrittäessään parhaansa mukaan selviytyä hirviömäiseltä teurastukselta. Insinöörin apuna on joukko Necromorphsien raajojen irroitukseen soveltuvia työkaluja ja uusi päättäväisyys, joka luovat tuhoa avaruudessa. Uudet työkalut toimivat brutaaleina silppureina ja Plasma Cutter irroittaa Necromorphsien raajat tuttuun Isaacin tapaan. Kaikki nämä ja myös matkalla tavatut uudet hahmot antavat lisävauhtia Isaacin taisteluun samalla kun hän tutkii eeppistä Zero-G ympäristöä, taistelee kyltymättömiä necromorphseja vastaan. Eloonjääminen on Isaacin ainoa tavoite Dead Space 2:ssa – mutta tällä kertaa hän määrää tahdin!