Viraston esimiehet (Laurence Fishburne ja Billy Crudup) ovat houkutelleet Ethanin Huntin (Tom Cruise) takaisin toimintaan ja tämä kohtaa kaikkien aikojen tappavimman vastustajansa – sadistisen asekauppiaan nimeltä Owen Davian (Philip Seymour Hoffman). IMF-tiiminsä (Ving Rhames, Jonathan Rhys Meyers ja Maggie Q) tuella Ethan ryntää mahtavaan seikkailuun, joka vie hänet Roomasta Shanghaihin hänen yrittäessään pelastaa kaapatun agentin (Keri Russell) ja estää Daviania eliminoimasta seuraavaa kohdettaan: nimittäin Ethanin vaimoa Juliaa (Michelle Monaghan).