Resistance 2 jatkaa siitä mihin Resistance: Fall of Man jäi ja vie pelaajan Atlantin toiselle puolelle vihollisen saartamaan 1950-luvun Amerikkaan. Ensikatsauksen perusteella näyttää siltä, että pelissä nähdään suurempia taisteluja, upeita maisemia ja kiehtovaa kerrontaa ensimmäisen pelin sankarin kersantti Nathan Halen näkökulmasta. Tuhottuaan vihamielisen chimera-muukalaisrodun komentokeskuksen Lontoossa Hale palaa Yhdysvaltoihin, missä hänestä tulee osa erityistä Sentinels-ohjelmaa. Ohjelma on hallituksen salainen ase chimeroiden tulevaa hyökkäystä vastaan. Kun chimerat aloittavat täysmittaisen hyökkäyksen molemmilla rannikoilla, Hale taistelutovereineen päätyy taistelemaan vastahyökkäyksen eturintamaan.