Assassin´s Creed III päästää pelaajan 1700-lukulaisen mestarisalamurhaaja Connorin saappaisiin. Yhdysvaltojen vallankumouksen aikoihin sijoittuva pelikokemus käy läpi tuolloin uuden valtion syntyvaiheita, sen 13 siirtokuntaa ja sen alkuperäisasukkaiden kohtaloja. Connorin kotikylään kohdistuva hyökkäys toimiikin astinlautana henkilökohtaiselle taistelulle vapauden ja oikeuden puolesta.