Red Faction: Guerrilla on 3. persoonan avoimen maailman toimintaräiskintä. Peli sijoittuu Marsiin 50 vuotta alkuperäisen Red Factionin jälkeen. Pelaajat ottavat roolin kapinallisessa hävittäjässä yhdessä Red Faction-järjestön kanssa, kun he taistelevat vapaudesta tukahduttavaa Maapallon Puolustusvoimien sortoa vastaan. Taistelun tuoksinassa pelaajat valitsevat oman tiensä kostoretkellä uskomattoman laajalla ja vapaasti tutkittavalla Marsin pinnalla ja matkalla vaivaisesta Parkerin tukikohdasta kohti kimaltelevaa Maapallon Puolustusvoimien pääkaupunkia, Eosia. Käyttäen hyväksi kovan luokan aseita, räjähteitä ja hylättyjä kaivoslaitteita, pelaajat voivat tuhota kaiken ympärillä näkyvän ja mennä läpi mistä haluavat. Pelissä on mukana myös moniulotteinen moninpeli.