Pelaajat liittyvät urheaan Brotherhood of Steeliin, jonka tehtävänä pitää yllä lakia ja järjestystä ydintuhon jälkeisessä Falloutin maailmassa. Zombie-, mutantti- ja muiden radioaktiivisten hörhölaumojen uhkaamana pelaajien on pakko käyttää kaikkia keinoja hyväkseen. Intensiiviset taistelustrategiat sisältävät lähitaistelua, ammuskeluja ja kaiken räjäyttämistä, jotta pelaajat suoriutuisivat huimaavasta tehtävästään: päihittää mutanttiarmeija ja pelastaa ihmisyyden viimeiset edellytykset lähes asumiskelvottomassa maailmassa.