Tämä uusin osa suosittuun sarjaan perustuu samaan peruskaavaan kuin edeltäjänsäkin. Ei hätää sillä uuttakin on luvassa: Uudenlainen yksinpeli esittelee henkilökohtaisemman, sävyltään tumman tarinan ja antaa pelaajan pelata joko Rainbown johtajalla Ding Chavezilla tai tarkkampuja Dieter Weberillä jonka täytyy turvata joukkonsa matkanteko tarkoilla osumilla.

Tässä uusimmassa versiossa, johdat Iskryhmä Rainbow:ta, maailman parasta antiterroristi joukkoa, kun heidät jälleen kerran kutsutaan palvelukseen lopettamaan bioterroriuhkaa. Panokset kovenevat kun he itse joutuvat terroristien kohteeksi. He ovat tottuneet pelastamaan muita, nyt heidän on suojeltava itseään.