Blade 2 vie pelaajat saman nimisen elokuvan brutaaliin maailmaan keskelle vampyyrejä ja väkivaltaa.

Pelaaja ohjastaa Bladea, vampyyrinmetsästäjää, joka suojelee ihmisiä vampyyreiden julmilta suunnitelmilta – hinnalla millä hyvänsä.
Blade 2 on tiukka toimintapeli, jossa monipuolinen taistelu vampyyreitä vastaan on pääosassa monipuolisten taistelutaitojen ohella.