Ohjaa Cryptoa hänen matkustaessaan funk-henkiselle 1970-luvulle ja valmistautuu tuhoamaan maapallon asukkaita niin jalan, ufollaan kuin – ensimmäistä kertaa – Big Willy -mechallaan! Aiemman tarinalinjan mukaisesti Destroy All Humans vie pelaajan ympäri maapalloa hauskoissa seiskaritunnelmissa Crypton jakaessa tuhoa aseidensa ja henkisten kykyjensä avulla.

Kauhua levitetään myös ufon sekä Big Willyn avulla viidellä eri alueella yli 30 tehtävässä, eikä unohtaa sovi niin sanottuja sandbox-tehtäviä, joita mukana on niin ikään kolmisenkymmentä kappaletta!

<br-<
– Big Willy – Prototyyppi-mech voi murskata tankkeja ja rakennuksia massiivisella voimallaan, ampua lasersäteitä silmistään tai vaivatta irrottaa ihmisten aivot omaan käyttöönsä!
– Korkeatasoista tuhovoimaa! Manipuloi tai tuhoa käytännössä mitä vaan ympäri maailmaa: menit sitten jalan, ilmassa tai Big Willynä!
– Avoin maailma koettavana – Tutkittavana on viisi laajaa aluetta, joissa on kymmeniä tarina- ja sivutehtäviä. Vastaavasti kaikkea voi tuhota vapaamuotoisemmassa sandbox-pelissä.
– Moninpeli – Big Willy Unleashed pitää sisällään täysin uudet moninpelitilat.