Hitman 2: Silent Assassin asettaa pelaajan Sisiliaan geneettisesti luodun ammattitappajan Koodinimi 47:n saappaisiin, jonka täytyy tappaa tilauksesta elääkseen, ja pysyäkseen hengissä. Ajautuessaan yhä syvemmälle alamaailman syövereihin hän huomaa kuitenkin pian olevansa itse takaa-ajettu; metsästäjästä on tullut riistaa…