Ghosthunterissa seurataan Lazarus Jonesia hänen ensimmäisenä työpäivänään Detroitin poliisissa. Tarmokas alokas lähetetään tutkimaan vanhasta hylätystä koulusta kuuluvia ääniä – koulusta, jossa on menneisyydessä tapahtunut kammottava joukkomurha, jota ei koskaan selvitetty. Lazarus lähtee hoitamaan rutiinitehtäväksi luulemaansa komennusta vanhemman työparinsa Anna Steelen kanssa, mutta selviytymiskauhupelien parhaiden perinteiden mukaisesti ei mene kauaakaan, kun parivaljakko on polviaan myöten ektoplasmassa.

Parivaljakon kinasteltua Jones päästää epähuomiossa vapaaksi aavelauman, joka oli säilössä koulun salaisessa paranormaalien asioiden tutkimuslaboratoriossa. Yksi näistä ilmestyksistä kaappaa Annan ja raahaa hänet mukanaan pimeään ja kammottavaan paikkaan (terkkarin vastaanotolle, ehkä?). Yksi paenneista aaveista (Astral) onnistuu liittymään Jonesiin antaen tälle yliluonnollisen kyvyn nähdä kuolleita. Somaa. Pelaaja ottaa Lazaruksen ohjaimet ja lähtee etsimään Annaa sekä selvittämään syvälle koulun menneisyyteen haudattuja mysteerejä